TP53（Tumor Protein 53）是人类最重要的肿瘤抑制基因之一，位于第17号染色体短臂（17p13.1）。其编码的p53蛋白是细胞内关键的调控因子，通过监控DNA损伤、维持基因组稳定性，在抑制癌症发生中发挥核心作用。

TP53是人类癌症中最常突变的基因（＞50%恶性肿瘤），是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此，针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来，由于突变p53蛋白表面较为光滑，缺乏药物结合口袋，使其被认为是一个不可成药的靶点。随着研究的深入，许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性，多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。

TP53突变的高发癌种：卵巢癌（＞80%）、三阴性乳腺癌（～80%）、结直肠癌（～60%）、非小细胞肺癌（～50%）、胃癌（～45%）、胰腺癌（～50%）、胶质母细胞瘤（～30%）。

（90%）

TP53突变的80%为错义突变，主要位于编码DNA结合域的第5-8外显子，最常见的突变位点出现在R175、G245、R248、R249、R273和R282。错义突变通常分为两类：一类是DNA接触突变，发生在与DNA接触的氨基酸中，导致p53与DNA结合不稳定，例如R273H和R248Q突变。另一类是构象突变，发生在维持结构的氨基酸中，导致未折叠蛋白质产生，例如 R175H、Y220C和R249S等突变会降低蛋白质的热稳定性，导致蛋白质不能在生理温度下进行合适的折叠，从而丢失结合DNA的能力。

2003年中国率先批准全球首个p53基因药物Gendicine，但其疗效仍需验证，且病毒载体安全性问题使基因治疗陷入停滞。研究重心转向小分子策略——针对野生型p53开发MDM2/4抑制剂（如idasanutlin），或针对突变型p53设计构象修复剂（如APR-246）。尽管临床前数据优异，MDM2抑制剂因对正常细胞的骨髓毒性屡次折戟，而突变p53激活剂则面临临床响应不足的困境。开发基于p53的癌症疗法仍在积极进行，PC14586等选择性靶向特定p53突变体（如Y220C）的化合物进入临床试验，同时结合免疫疗法的协同策略崭露头角。