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类器官药物筛选

长期以来 药物研发过程低效、缓慢且昂贵。据统计,2021 年开发一款新药的平均成本降至近七年最低,仍高达约20 亿美元。在肿瘤治疗药物研发方面,经过临床前研究开发的药物中,只有5 能够在临床试验中展现出效果。以上痛点,主要由于当前临床前模型并不能准确预测人体反应,在异质性和免疫微环境等方面表现欠佳,使得临床前和临床的结果无明确相关性。

传统的标志物筛选和评价主要依赖于 2 D 培养的细胞模型和患者来源的异种移植 ( 模型。但 2 D 培养细胞在进行药效评估方面存在一定的局限性,动物模型存在实验周期长、成本高、不能高通量筛选等问题。患者来源的肿瘤类器官 (Patient derived organoids, PDO) 作为研究肿瘤的新型工具,在保留肿瘤原有的生物学特征之外,还能够稳定的传代,因此,类器官可能会改变复杂而昂贵的临床药物研发过程。

患者来源类器官(Patient derived organoidorganoid,PDO) 是一种新型的 3 D 体外系统,可以直接从患者活检或切除的肿瘤中产生,因此它保留了患者体内肿瘤的形态学、基因组和病理生理学特征,并且具有相似的药理学特征和治疗反应,同时可进行大规模高通量筛选,可大幅度缩短临床前试验与临床试验的周期,提高准确度,降低新药开发成本与风险,提供新药开发临床前生物数据支持,为新药研发提供最优质的平台。


小分子药物筛选及评估
  • 大分子药物—ADC药物的筛选及评价
  • 小分子药物筛选及评价





案例展示——Kras 和TP53双突变样本的药物敏感测试






大分子体系 —抗体偶联药物(ADC)

抗体-药物偶联物(Antibody–drug conjugate,ADC)是由抗体、细胞毒性有效载荷和化学接头组成,它结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点,实现了对癌细胞的准确高效消除。 2000年第一个被FDA批准的ADC药物 Mylotarg用于治疗复发的CD33阳性急性髓性白血病,虽然其后Mylotarg因毒性问题在美国退市一段时间,但它仍然被认为是ADC药物开发的里程碑,为基于ADC的癌症治疗开创了先例。目前,多家生物制药公司不断拓展ADC研发管线,而功能评价、成药性和开发成本则是ADC药研制胜的关键。因此,选用更快捷准确的功能评价模型,加速ADC药物研发的总体进程,成为了ADC赛道的助跑器。



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案例展示——ADC对肠癌类器官的穿透及杀伤



图片来源:Yao et al., 2020, Cell Stem Cell 26, 1–10(D1MED发表)

a.类器官对MTX-1000和DS-8201a的响应。显示了两个类器官的明场(左)和活/死细胞(右)的代表性图像。结肠癌类器官用MTX-1000或DS-8201a以50ug / ml的浓度处理六天。活细胞用钙黄绿素AM(绿色)染色,死细胞用碘化丙啶(PI)(红色)染色。比例尺,20 μM b.ADC处理第0天和第6天的类器官大小。使用DS-8201a或MTX-1000与类器官孵育六天。测量了存活的类器官大小。所示数据是来自两个独立测量± SE 的平均值。 c.ADC穿透类器官的定量分析。MTX-1000与DS-8201a的PI染色信号从类器官表面到核心的空间分布。


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